Justin M. Holub
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B.S. 骑手大学
Ph.D. 纽约大学
博士后. 耶鲁大学
课程
- 化学4901/5901普通生物化学
- 化学4902/5902一般生物化学II
- 化学4903生化技术
- 化学生物学
Research
- 化学生物学
- 蛋白质生物化学
- 肽化学
- 合成生物制剂
Holub实验室的研究重点是开发化学工具来研究生物过程. 更具体地说, 我们使用多学科方法来设计和合成非天然分子, 如合成生物制剂和前荧光配体, 研究和操纵蛋白质之间的相互作用.
目前，Holub实验室正在积极研究三个主要领域:
重新设计微型蛋白质
通过与其他生物分子(核酸)的非共价相互作用发挥作用的蛋白质, lipids, 碳水化合物(或其他蛋白质)构成蛋白质组的重要部分. However, 大规模的生物分子相互作用通常很难用小分子配体靶向. 最近的证据表明，这种相互作用可以有效地抑制使用肽和小蛋白质，模拟结合界面的物理化学性质. Indeed, 这些“合成生物制剂”作为基础研究和newbb电子研究的工具具有巨大的潜力，并且可以, in theory, 发展成为靶向蛋白质相互作用表面的疗法. 使用一种叫做蛋白质嫁接的技术, 我们小组开发了一类独特的基于小的合成支架, 靶向抗凋亡Bcl2蛋白中bh3结合位点的良好折叠蛋白scyllatoxin (ScTx). 使用ScTx-BH3结构域模拟物作为分子工具, 我们的实验室在体外研究BH3螺旋结构的灵活性如何影响其靶向抗凋亡Bcl2蛋白的能力. Furthermore, 我们正在使用这些构建体促进从显示抗凋亡表型的细胞系中分离的线粒体中释放细胞色素c. 我们的最终目标是深入了解控制Bcl2家族中蛋白质之间分子识别的因素，并将这些知识newbb电子于开发BH3:Bcl2相互作用的高度特异性抑制剂.
研究蛋白质动力学
我们的团队也对使用双砷染料来研究配体介导的二聚化和人类雌激素受体(hER)的螺旋转变感兴趣。. 双砷染料如FlAsH-EDT2和ReAsH-EDT2通过硫砷交换反应选择性地标记含有四胱氨酸基序的肽或蛋白质, 转换非荧光1,2-乙二醇(EDT)结合形成高荧光示踪剂. 因为它们的体积小, 这些分子使感兴趣的蛋白质具有很小的空间体积, 提高整体空间和动态分辨率. 蛋白质之间的相互作用或肽链的折叠可以使半胱氨酸对接近, 便于标记四胱氨酸基序. Importantly, 双砷染料的前荧光性质允许蛋白质相互作用或折叠的程度作为荧光强度的函数被量化. hER治疗性调节剂设计的一个关键步骤是评估它们对受体二聚化和配体结合域(LBD)内结构转变的影响。. 筛选此类动态事件的可靠方法将极大地增强我们对特定配体如何影响hER活性的理解，并将有利于开发针对hER的新疗法. 运用跨学科技术，如有机合成和蛋白质工程, 我们的团队使用双砷染料来监测hER-LBD中配体介导的结构转变. 我们试图将这项技术newbb电子于高通量筛选，以测试大量先导化合物调节受体二聚化和影响hER结构变化的能力.
开发治疗性肽
多肽代表一个很小的, 但越来越多的治疗药物占据了小分子和大蛋白质之间独特的化学空间. 多肽作为许多生化途径的内在信号分子，因此有潜力作为这些途径的抑制剂(或增强剂)进行治疗干预. 我们的团队目前参与了两个项目，重点是开发治疗性肽. 在第一个项目中, 我们正致力于使用来自微管相关蛋白tau R1结构域的肽来靶向和抑制微管亲和调节激酶MARK2. 我们实验室最近开发了tR1, 一种基于序列的肽模拟tau R1结构域，抑制mark2介导的tau磷酸化. tR1肽不仅有望作为一种新的基于肽的激酶抑制剂, 也是一种分子工具，可以用来绘制靶向tau R1结构域的蛋白质中的tau相互作用位点. 我们的目标是利用这些知识开发下一代治疗方法，用于治疗包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆在内的tau病. 在第二个项目中, 我们的实验室正致力于开发人类生长激素受体(hGHR)的肽类拮抗剂。. 这项工作涉及到短的发展, 模拟人类生长激素(hGH)的位点-1相互作用螺旋的螺旋肽. 在多种细胞系中，这些S1H肽已被证明可以抑制hGH介导的STAT5磷酸化，并被开发为hGH作用的全谱抑制剂. 我们的目标是将这些肽newbb电子于治疗与hGH/hGHR信号过度活跃相关的疾病, 包括癌症和肢端肥大症.
选定的出版物
D. Arachchige, J. M. Holub. "含两个二硫键的scyllatoxin-based BH3结构域模拟物的合成及生物活性研究." Protein J., 2018.
N. Alqaeisoom C. Qian, D. Arachchige R. A. Colvin, J. M. Holub. "利用基于肽的r1结构域模拟物抑制tau蛋白的磷酸化." Int. J. Pept. Res. Ther., 2018.
K. G. Slepchenko, J. M. Holub, Y. V. Li. 细胞内锌的增加影响磷酸化状态和蛋白激酶C δ的亚细胞定位." Cell. Signal., 2018, 44, 148-157.
J. M. Holub. “小支架，大潜力:开发微型蛋白质作为治疗剂." Drug Dev. Res., 2017, 78, 268-282.
D. Arachchige, M. M. Harris, Z. Coon, J. Carlsen, J. M. Holub. 单二硫键在基于scyllatoxin的BH3结构域模拟物的折叠和活性中的作用." J. Pept. Sci., 2017, 23, 367-373.
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P. M. Levine, T. P. Carberry, J. M. Holub, K. Kirshenbaum. “打造精确的多价架构. Med. Chem. Commun., 2013, 4, 493-509.
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J. M. Holub, M. J. Garabedian K. Kirshenbaum. 通过雌二醇-拟肽偶联物调节人类雌激素受体." Mol. Biosys., 2011, 7, 337-345.
B. S. Burnham, J. D. Berkowitz, B. McCranor, M. Cooper, K. McCann, K. Pillitteri, J. Hallback, L. Bergh, L. Gofman, M. Melendez, J. M. Holub, K. Morie, C. E. Carraher, Jr. 卤代苯基吡咯衍生聚合物的降脂作用." Lett. Drug Des. Discov., 2011, 8, 544-549.
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J. M. Holub, K. 'Toole-Colin阿,. Getzel, A. Argenti, M. Evans, D. Smith, G. Dalglish, S. Rifat, D. Wilson, B. Taylor, U. Miott, J. Glersaye, S. Lam, B. J. McCranor, J. Berkowitz, R. Miller, L. Lukens, K. Krumpte, J. T. Gupton, B. S. Burnham. 2-苯基-3-芳基- 1h -吡咯-4-羧酸乙酯对啮齿动物的降脂作用." Molecules., 2004, 9, 134-157.